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生物医药的创新发展,涉及免疫治疗、基因编辑、精准医学,以及生物标志物在新药研发中的重要性时间:2019-05-06

 

 

在日前举办的首期“海上院士讲坛”上,我国药物化学家、中国科学院院士、原上海市科协主席陈凯先指出:近年来,全球医药产业保持着稳健的发展态势,新药研发投入持续增长,创新药物获批数量不断增多。2018年,我国在创新药领域取得瞩目成果,全年共批准48个全新药物上市,创历史新高。从全国范围看,长三角地区生物医药领域优势突出。


为全面剖析医药产业发展现状和长三角地区协同创新发展情况,陈凯先院士围绕“生物医药创新发展和长三角协同创新”展开主旨演讲。(全文如下)


一、医药产业和新药研发的发展态势

 

(一)宏观来讲,全球医药产业的发展总体保持持续稳健的增长态势。


全球经济从2008年美国出现金融风暴开始,经济陷于衰退,直到近几年有所复苏。在整个经济面临考验的情况下,医药产业一枝独秀,始终保持着稳健发展态势。2015年,全球医药市场总额达到了1万亿美元,此后仍然持续增长。2011-2015年,复合年增长率为6.2%。从全球经济的角度来讲,一个行业持续保持着每年比上一年平均增长百分之六点几,这个领域是非常令人看好的。


全球市场的分布上大体有两个主体,一个是美国和一些发达国家,美国现在仍然保持着全球最领先的市场地位。另一个就是中国这样的新兴发展中国家,占比正在逐渐增长。中国在全世界医药行业的市场份额,2014年是11%,2019年预计将增长到14%。巴西、俄罗斯、印度等国家的市场份额也在增加。市场增长的背后存在很多因素,诸如发达国家持续推出新药;随着经济的发展,患者对药物的可及性不断提高;药物的专利到期形成药物断崖式降价;同时,仿制药的市场增长非常迅速。在以上因素共同推动下,整个全球医药市场蓬勃发展。与美国、日本、西欧这些发达国家比较,中国、巴西、印度、俄罗斯等新兴市场的增长趋势更为明显。


全球新药研发的态势是一个投入持续不断的增长趋势。2006-2018年期间,全球大制药企业研发投入在逐年增长,占整个处方药销售收入比重最高可以到20%,最低也达到百分之十几;从全球的情况来看,这个比例在百分之十几到百分之二十之间波动。这里讲的研发投入占比,指的不是占利润而是指占整个营业收入的比例,因此这个比重非常之高。新药研究的总体特点是:新药研发成本越来越高,新药研发投入不断增加。现在研究新药更多是针对慢性疾病和退行性疾病,药物在临床试验早期失败率更高,再加上临床的费用支出项越来越复杂、实验的规模越来越大等现实因素,研发成本越来越高。成功研发一个新药,早年耗资是5-8亿美元、8-10亿美元,现在的平均研发费用是26亿美元。从一期临床到二期、三期、再到最后批准上市,从整个过程来看,新药临床研究失败的风险非常高,大概只有百分之九点几的成功率,即差不多每10个药进入临床研究,只有一个药可能获得成功。特别是临床二期失败的风险很高。


促成新药研发成功的因素可以总结为五个“正确”:正确的靶点、正确的人群(什么样的人群适合于这样药物的应用)、正确的组织暴露、正确的安全窗口(药物的毒性跟有效计量相比较小,即有较好的安全窗口)、正确的市场潜力。


各疾病领域新药临床研发成功率各不相同。成功率最高的是血液病药物, 达到大约26%,成功率最低的是抗肿瘤药,只有5%左右。罕见病药物的研发近年来引起国内外高度关注,现阶段罕见病进入临床各个阶段成功率都比较高,总研发成功率约为25%,即每4个罕见病的药物进入临床差不多有一个可以获得成功。孤儿药研发呈逐年上升趋势。过去一些大型医药公司认为,孤儿药市场份额小,对这类药物研究很不重视。近几年情况有所改观,全球孤儿药市场持续增长,市场占比20%左右。


近年来随着科技迅速发展,药物的研发、使用过程中,生物标志物越来越受到关注。生物标志物在药物的研究评价和使用中可以发挥重要指导作用。临床研究的统计表明,使用生物标志物的药物研发成功率明显较高,总的成功率可以达到25.9%;相比之下,没有生物标志物的药物研发成功率只有8.4%。所以,利用生物标志物来指导新药的发现、研究和评价非常关键。


跟生物标志物密切相关联的个性化药物,是近年来备受关注的研究方向。长期以来,同一种类型的疾病就使用同一种药物去治疗。近来发现,同一种疾病的患者使用相同药物临床效果并不相同,安全性也不一样。所以个性化药物的研究越来越受到关注。在2015年FDA批准的新药中有28%是个性化药物, 同一年FDA批准的肿瘤领域新药中35%是个性化药物。另一方面,全球越来越关心适应临床需求的突破性治疗药物的发展。过去一段时间,新药审批是一刀切。现在特别关注临床需求没有得到满足的、有希望实现突破性治疗的药物的审批。对这类药物需要采用特殊审批政策,采取更加宽松的办法,给临床紧迫需求提供可用药物,从而满足临床需求,同时也促进新药审评制度完善。


国际上药物分为化学药(小分子药)和生物技术药(大分子药)两大类。我国还有第三类药——中药。总体而言,生物药后来居上,发展迅速,逐渐受多方关注,批准比例逐年上升。生物药的增长领跑医药市场,其增长速度显著超过医药市场总体增长速度,其中,单克隆抗体和胰岛素是快速增长的驱动力。药品国际发明专利申请和授权数量总体也呈现增长趋势。


(二)我国医药产业和新药研发态势良好。


“十一五”以来,在国家重大科技专项《重大新药创制》的组织引领下,我国创新药物研发技术平台体系建设和新药研究实现了前所未有的发展,科技和产业实力进一步增强。全国医药工业总产值增幅领先于国内生产总值增幅,全国医药工业增加值增幅连年高于全国工业增加值增幅,医药产业所占比重越来越大,比其他行业增长得更快。全国医药工业总产值已经达到3万亿以上,医药增长在全球范围内名列前茅。我国医药产业总体格局为:化学药占主要地位,中成药大约占三分之一,生物医药占近20%。同时,有些疾病治疗药物关注度越来越高,而有些种类药物占比有所减少。在我国审批上市药品中,生物医药数量偏少,但发展态势良好。药品专利申请和授权的数量逐年在增加,在药学领域高水平期刊上发表论文数量占全球比重逐渐上升,现已经超过20%;论文被引用次数占全球比重持续增加,2015年达到20%。反映出我国药物研发势头很好。


同时,我国医药市场发展空间巨大。随着经济发展,未来我国人均用药上升,中国医药市场会成为世界最大的医药市场。刘鹤副总理给两院院士做报告时指出,市场容量是国家贸易博弈中的突出因素。医药行业也是如此,因此我国医药行业发展的前景空间巨大。


二、新药研发的科技前沿动向:新策略和新技术


正在经历第三次革命,特点是学科汇聚,多种学科交叉融合,一起推动生命科学发展;第二,生命科学进入大数据时代,“生命数字化”将深刻影响生活;第三,技术革新使得人类对生命的认识更加全面、精确、定量,生命科学逐渐走向成熟;第四,改造利用的能力进一步提高;第五,成果转化进程不断加速。以上是当代生命科学领域发展大背景。


上世纪以来,生命科学经历了三次革命:第一次革命发生在上世纪中期,核酸双螺旋结构被发现,生命科学的中心法则确立,生命科学进入细胞和分子生物学的时代;第二次革命,是基因组研究带来的革命;第三次革命中,生命科学、物理学、工程学等汇集到生命科学领域,共同推动生命科学发展,并且带来一系列变化,对当今人口健康、药物研究产生重大影响。生物技术创新引领药物研发,带来重大变化


一是从个性化药物到精准医学。研究发现,药物是否有效、是否安全,与病人的遗传背景有着密切联系。许多复杂疾病具有高度异质性,单一靶标、单一尺度的传统用药方法难以普遍奏效。生物标志物,包括疗效监控标志物、预测疗效标志物、临床反应标志物等,对于推动个性化治疗具有重要作用。从各疾病领域来看,目前肿瘤治疗的个性化药物最多,推动药物研发从针对疾病表型的研发模式、基于靶标的研发模式,进一步发展到根据疾病的分子分型的研发模式。这使得医学越来越精准,逐步实现个性化诊疗、个性化预警,从而改变未来医疗模式。


二是基因编辑,这个技术很重要。基因编辑处理的是人的遗传密码,可以修改跟疾病相关的、导致疾病的基因,这样就可能治疗疾病或者阻止疾病遗传。目前最重要的基因编辑技术就是CRISPR。该技术对生命科学研究、医学研究等都产生十分重要的影响,对新药研发的影响也十分重大,至少有以下两方面:一是推动疾病机理研究和药物作用的评价。研究药物需要对疾病的发生发展有深入的了解,对药物作用的效果进行评价和判断,这就需要利用动物模型来进行研究。这在过去非常困难,现在利用基因编辑的办法来构建一些疾病动物模型,就可以非常有效地来帮助研究疾病发生发展的机理、评价药物使用效果,具有革命性意义。另外一个影响就是帮助筛选药物靶标。例如,利用基因编辑技术可以对维持癌细胞生存及发展等过程具有重要作用的蛋白及结构域进行大规模筛选,这对于寻找合适的药物作用靶点、开发癌症治疗药物,具有重要价值。


三是CAR-T—嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T是一种全新的免疫治疗方法。首先从患者体内提取T淋巴细胞,对它们进行“教育并训导”(即设计并嵌合特异的肿瘤抗原),“教会”其去攻击体内癌细胞;将这些改造后的免疫细胞在体外培养扩增后,输入患者体内,去特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞,有如“细胞导弹”,能精确“点射”肿瘤细胞。2017年是CAR-T疗法发展中至关重要的一年,这类突破性的治疗方案终于获批上市,登上了“抗癌舞台”。CAR-T疗法未来的市场空间预计在350亿——1000亿美元。


此外,还有其他一些重要技术对医药研究发挥了巨大的推动作用:癌症的免疫疗法,这是针对细胞免疫检查点的抗癌药物研发新技术,2018年荣获了诺贝尔奖;生物大数据和人工智能,可以帮助预测疾病和监控疾病的发展,也可以帮助研究药物;合成生物学,在开辟新的药物制备技术方面展示重要前景,目前利用酿酒酵母合成阿片类药物已获初步成功;还有3D打印,可以使药物片剂满足精准控制体内释放的要求。


三、近年来我们国家新药研发的进展与成果


为了满足人民日益增长的健康和医疗需求,同时提高我国自主创制药物的研发与产业化能力,构筑国家药物创新技术体系,促进生物医药战略性新兴产业发展,2008年,我国实施了主要针对十大类重要疾病研发药物的“重大新药创制”科技重大专项。经过“十一五”到“十三五”这三个五年计划,专项的重点任务进行了调整。原本的创新品种研发、大品种改造、技术平台建设,企业孵化基地以及关键技术研究五项重点任务,调整聚焦为重大品种研发及其关键技术研发和国家药物创新体系建设两大重点。


目前立项的课题、子课题共3046项,安排中央财政经费接近200亿。专项的实施已经取得了一批重大的标志性成果。


第一项标志性成果,重大品种研发成果显著。针对 10类重大疾病战略布局,成功研发了一批药物,其中一类新药38个(化学药22个,生物药16个),数量是重大专项实施前23年的7.4倍。同时,23个中药新药成功研发。经过多年的努力,我国新药研发在创新品种、应急药物品种、大品种改造、中药现代化等方面有了较大突破。新药研发逐渐从播种培育阶段进入持续成长和收获阶段。


第二项标志性成果,初步建成药物创新体系。构建集综合性大平台、企业研发平台、单元性平台为一体的网格化创新体系,同时建立一批安全性评价、临床评价和资源性平台。人才吸引和队伍建设硕果累累,获得国家科技进步一等奖等国家科学技术奖励54项。


第三项标志性成果,推动医药产业快速发展。我国医药产业发展迅速,2016年,中国医药工业产值突破3万亿,位列世界第二;医药企业科研投入也大大增加并且还在持续增加,企业逐渐成为创新主体;同时,更多医药企业上市,融资能力不断增强,得到资本市场支持,也带动区域经济发展。


第四项标志性成果,国际化程度不断提高。主要表现为:国产药品和疫苗获得国际市场准入,国际成果转让与合作更加广泛。国产药品国际临床试验数量持续增加,技术平台获得国际认证与国际接轨等等。过去我国药物只有原料药出口到国外,现在更多的成品药、疫苗进入国外发达国家市场。我国生物医药企业的境外投资并购活动也在不断扩大。


四、新阶段、新要求、新机遇和新思考


当前,我国医药市场规模已位于世界第二。我国药物研究和产业发展正进入创新跨越新阶段。新中国建立以来,我国走过了跟踪仿制阶段、模仿创新阶段,当前正处于走向原始创新的过渡阶段。随着我国经济科技实力的增长,我国新药研究和医药产业发展必须实现新的历史转变,加强原始创新。当代科技发展为新药研究带来新机遇。基因治疗、干细胞等基础研究突破不断引领创新前沿;社会需求推动研发模式转变,转化医学、精准医学日益引起关注;学科交融有力促进了高新技术变革。我国生物医药发展正面临新形势、新任务、新阶段,也带来新思考。


其一是需要不断完善我国药物创新体系的新定位和新布局。长期以来,我国企业的创新力量很薄弱,主要依靠大学和研究机构。现在这种状况发生了重大变化,一批生物医药科技创新企业蓬勃发展,它们逐步具备了开展规范化的新药临床前和临床研究的能力。这种状况必然影响和改变我国新药研究的格局。这要求大学和研究所实现两个理念上的转变:从出新药到更注重出新策略、新概念、新技术、新方法;从与企业在同一层次竞争到引领企业创新方向,尝试原始创新。


其二,加强基础研究,主动对接科技前沿新突破,开拓新药研究和产业发展的新方向。基础研究薄弱、缺乏原始创新突破和核心技术,是我国药物研究和医药产业发展长期受制于人的根本原因。新药研究要密切关注基础研究的新趋势和新成就,主动对接科技前沿新突破,才能掌握创新引领的主动权,逐步从模仿创新转变为在一些方向上实现原始创新。


其三,加强多学科、多种技术方法的交汇融合、综合集成。学科交叉,技术集成已经成为当代科技发展的强大推动力。从科技发展进步的历史来看,新药创制总是在第一时间吸收和应用生命科学和物质科学的最新的知识、方法和技术;多种学科的交叉和融合总是有力促进药物研究高新技术变革。


其四,重视天然和合成小分子的挖掘和糖类药物研究。新药研究的实践表明,小分子药物和糖类药物具有巨大的发展潜力,可能产生原创性、突破性重大成果。


五、打造长三角协同创新发展的新优势


我国生物医药产业目前已形成了以长三角和环渤海区域为核心,珠三角、东北、中东部地区快速发展的产业空间格局。长三角区域生物医药产业则表现为以上海为龙头,江苏、浙江为两翼的生物医药产业园区布局。长三角生物医药领域在全国优势突出。长三角地区,上市公司在全国占的比重很大。全国医药百强企业中,长三角占了31个,约占全国的三分之一。全国工业主营业务收入过百亿医药企业共21个,长三角6个,占比28%。


上海生物医药产业发展规模不断壮大,呈现良好的发展趋势。单上海医药全国百强企业就有6个。上海生物医药产业到2020年规模有望达到4000亿;到2025年,基本建成具有国际影响力的生物医药创新策源地和生物医药产业集群。上海医药产业发展,主要为两个方向:一是高端制造业;二是生物医药创新全产业链发展。上海医药产业的发展不能只盯着普通制剂和原料药的制造,应该把视野放宽到生物医药创新产业链的发展。药物研发机构、专业的咨询服务平台、临床试验机构、人才培养引进的机制、专业的金融保险服务等,围绕生物医药创新,上海有着全产业链的资源优势。


江苏产业发展非常迅猛。拥有数十家排名全国的百强企业及四大产业集群。但有些方面还有待进一步提升:一是原始创新能力有待进一步增强;二是产业结构布局有待优化,目前97%的化学药还是仿制药,生物医药整体水平落后于发达国家,中药天然药物停留在原有基础上;三是吸引优秀人才力度还需进一步加大。


浙江生物医药产业呈现很多亮点。浙江药企11家入选全国百强,生物药品、化学药品制剂、医疗器械和中药产业等重点领域企业发展加快;企业上市和兼并重组的步伐进一步加快;特色园区积聚发展;国际化的步伐进一步加快。


安徽生物医药产业规模效应快速提升,总量继续攀升。但是目前还存在产业规模偏小、产业的层次偏低,自主创新能力偏弱等问题。


长三角生物医药产业开发区在空间分布上呈现出“大集聚、小分散、不平衡”的特点。大集聚表现为:长三角区域生物医药产业开发区有几个大的集聚区,分别是上海集聚区、沿长江集聚带、海州湾集聚区、杭州湾集聚区;小分散表现为:除了几个大的集聚区外,其他分布较为零散,尚未形成较大的产业集聚区;不平衡主要体现在产业发展不平衡。上海、泰州、连云港发展较为成熟,且发展势头良好,杭州发展速度较快,安徽产业定位很高,但目前正处在成长期。同时,零星分布的以生物医药为主导产业的开发区发展水平也参差不齐。


长三角生物医药创新发展优势凸显。目前承担国家重大专项最多的是北京,第二位是上海,第三位是江苏。长三角区域承担课题占全国的三分之一。研发百强企业,也占到全国的30%左右。2018年全国批准了48个新药上市,9个是我国自行研发,其中很大比例出自长三角;2018年,化学药物一类新药,申报数量前6名中,长三角占5名。上海、江苏、浙江承担的一系列重大专项取得成功。


为了建设世界科技强国,国家监管部门改革力度逐渐加大,新药平台不断完善,我国生物医药产业正在实施“三步走” 战略:初步建立自主创新体系的框架和雏型的“积累阶段”;居国际新药研发“第二方阵”的领先地位的“崛起阶段”;逐渐从“崛起阶段”向“跨越阶段”过渡。希望到2035年,能够在国际先进行列当中有一席之地。我国将努力从仿制为主走向创新为主,从制药大国走向医药强国,从而实现历史性转变。


总体来说,这要求我们进一步认清形势,从出新药到不断出好药;优化布局,同步推动基础研究和开发研究;改革机制,如考核指标、激励机制;解放思想,面向科技前沿,加强学科交叉。若充分做到以上几点,长三角将创造新优势,做到协同创新、一体化发展,在全国发挥示范带头作用。

 

本文来源:上海市生物医药行业协会官网

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