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诺奖得主团队重新定义阿尔茨海默病为双重朊蛋白病,AD治疗或迎来大变革时间:2019-07-12

 给一种疾病定性,是一切的开始。但如果最开始这一步就出问题了呢?阿尔茨海默病再一次颠覆了我们的认知。近期,诺奖得主Stanley B. Prusiner团队在《科学转化医学》杂志上发文[1],以最新技术检测了百余份人类大脑标本,发现阿尔茨海默病(AD)患者脑内存在β淀粉样蛋白和tau蛋白的朊病毒形式。而且奇怪的是,年轻患者脑内的tau朊病毒水平更高,40岁患者约是90岁患者脑内水平的32倍


如果AD是一种双重朊蛋白病,病理进展由朊病毒导致,淀粉蛋白斑块和神经纤维缠结都只是朊病毒的“遗骸”,那么现有的治疗探索或许将迎来一次天翻地覆的变化

 

Stanley B. Prusiner,图源 | UCSF

 

在说这个研究之前,我们先来说说朊病毒吧。


估计大家都还记得当年那段谈牛色变的日子。疯牛病之可怕,在于它超强的传染力、顽强的生存力和难以检测的隐蔽性。这几点从科学家命名“朊病毒”这个单词开始就没太大变化。作为生命科学界独树一帜的奇葩“生物”,朊病毒简直无敌了。首先它只是一团蛋白,只凭自身就能让正常蛋白病变,完全蔑视中心法则;其次朊病毒很难搞,它稳定得很难用常规方法破坏,甚至还能在环境中积累;最后,检测它很困难,潜伏期实在太长了。


1997年,Stanley B. Prusiner因对朊病毒和朊蛋白PrP的研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。PrP即是疯牛病的罪魁祸首,它引起的其他疾病还包括在其他动物中的传染性海绵状脑病(TSEs),以及人类中的克雅氏病(CJD)。但Prusiner认为,PrP不可能是唯一的朊病毒,肯定还有其他的朊病毒和相应的疾病存在。比如说,神经退行性疾病


 

朊病毒导致的海绵状大脑,图源 | wiki

 

 

根据定义,朊病毒指的是由宿主编码的蛋白质的特殊构象,拥有自我繁殖能力[2]。那神经退行性疾病确实很可疑了,无论是AD的Aβ和tau,还是帕金森病的α-突触核蛋白,不就是瞎折叠、瞎增殖、瞎搞死脑细胞这么个套路么。事实上,确实有不少研究做出结果,Aβ和tau蛋白可以在实验动物之间相互传染,所以科学家们也把AD叫成朊病毒样疾病。不过也是因为只在实验室里看到传染,现实中没病例,所以这个“样”字不好去掉。临床证据很快就来了。


2016年前后,两个科研团队分别发现,接受过硬脑膜移植[3]和尸源生长激素治疗的患者,死后脑内出现了大量的Aβ沉淀。是当年的治疗,让他们被Aβ传染了。Prusiner提出的假设是,Aβ和tau蛋白实际上是两种朊病毒,AD是一种双重朊蛋白病,只是这两种朊病毒侵略性不算强、繁殖慢,所以疾病进展很慢罢了


 

tau蛋白,图源 | wiki

 

为了验证这个假设,最直观的自然是直接计算一下这俩“病毒”的效价。放以前这是个不太可能的事儿。以前研究Aβ和tau蛋白扩散都是用动物模型,耗时很长,可能得几个月。在这个时间尺度上,量化是很难的。这次,研究者用了一种新技术,能够在细胞中进行分析,短短三天就可以检测出朊病毒水平,使量化成为可能。这个方法挺简洁的。先给细胞里的正常蛋白接上黄色荧光蛋白,正常情况下健康细胞会表现出均匀的淡黄色,但经过朊病毒感染,蛋白们就会异变结团,显微镜下可以看到明亮的黄色荧光斑。直接量化光斑的分布,就可以计算出病毒的活动强度了

 

过程

健康细胞(左) 朊病毒细胞(右)  

 

研究者共取得了一百多份大脑样本,其中10份是非神经系统疾病死亡患者的空白对照,7份来自进行性核上性麻痹(PSP)患者,3份来自皮质基底膜变性(CBD)患者,37份来自散发性AD患者,47份来自家族性发病AD患者,3份来自脑淀粉样血管病(CAA)患者,8份来自多系统萎缩(MSA)患者。这么说病名可能比较陌生,换个角度,PSP、CBD是tau蛋白病,CAA是Aβ病,AD两种病理蛋白都有,MSA则是α-突触核蛋白病(α-Syn)把这些大脑样本制成匀浆分别检测三种蛋白朊病毒活性之后,结果倒是非常分明的。该是tau蛋白病,那么就只有tau朊病毒活性;该是Aβ病,就Aβ朊病毒活跃;AD两种朊病毒都有,除MSA之外谁也不干α-Syn朊病毒的事儿

 

PSP和CBD(蓝),散发AD(红),家族发病AD两类不同突变(橙、深蓝),散发CAA(紫),家族发病CAA(粉),对照(灰)

 

而且在检查其他干扰因素的时候,研究者们发现了一个很奇怪的事情。AD患者脑内朊病毒的活性,和患者的年龄是成反比的!也就是说死亡年纪越大,朊病毒反而更加不活跃

 

左Aβ右tau

 

研究者也考虑到,这个差异可能和基因表达水平本身也是有关的,所以又分别检测了Aβ和tau蛋白的各种可溶、不可溶形式的水平。Aβ的两种短肽和未经水解的APP蛋白,虽然幅度不大,但也是保持随年龄增长下降的Tau蛋白就有意思了。首先,总的可溶性tau蛋白水平和年龄没关系;其次,总不溶性tau蛋白随年龄增长增加;再次,tau朊病毒活性随年龄增长下降;最后,不溶性磷酸化tau蛋白(p-tau)——被认为与临床严重程度有关——随年龄增长下降根据研究者的计算,tau朊病毒和p-tau的半衰期大概是十年。举个例子,一个40岁病死的人,脑内tau朊病毒的水平会是90岁死者的32倍

 

不可溶tau(上) p-tau(下)

 

这是啥意思呢?就是说啊,疾病进展这个事情,跟朊病毒活性关系比较大,和累积了多少神经纤维缠结可能没啥关系啊!把人类的数据和小鼠对比一下,结果也是很有意思的。研究者记录了两种AD小鼠模型的脑内情况,大致是这样的:小鼠6-9个月大时出现神经病理学症状,200-300天检测到朊病毒活性,390天左右开始出现淀粉蛋白斑块,732天时朊病毒活性仍在增强


总被AD震惊,实在是我们对AD太无知。不说别的,研究得最深的这两种蛋白,至今功能仍有争议,特别是Aβ的作用,众说纷纭。有的研究者认为,Aβ的沉积根本无关紧要;有的研究者认为,可溶性Aβ具有一定的毒性;有的研究者认为,Aβ问题在引发tau蛋白的错误折叠。各有各的说法,也各有各的支持依据。那么我们能做的,也就是随时被颠覆认知的准备了。回应学术争议的时候,Prusiner常引用神经科学家Bernard Katz的一句话:“有种科学家,如果有得选,宁愿用同事的牙刷也不用他的术语!”[4]希望你们也永远不要被定义。

 

参考资料:

[1] Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.

[2] S. B. Prusiner, in Prion Biology, S. B. Prusiner, Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press,2017), pp. 1–15.

[3]https://www.nature.com/news/more-evidence-emerges-for-transmissible-alzheimer-s-theory-1.19229

[4]https://www.ucsf.edu/news/2019/05/414326/alzheimers-disease-double-prion-disorder-study-shows

[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_B._Prusiner

 

(本文转载自微信公众号奇点网

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