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《自然》:AD免疫治疗突破!抑制CD22可增强小胶质细胞吞噬活性,清除大脑有害蛋白,恢复小鼠认知能力时间:2019-04-08

如果一座城市的垃圾处理站出了故障,肯定会飘“臭”万里,搅得居民不得安生。而如果一个人身体里的“垃圾处理站”出了问题,身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里,垃圾累积得多了,脑子就会变得“迟钝”,阿尔茨海默病、帕金森病这些神经退行性疾病,都和大脑中的“垃圾”蛋白累积脱不开关系小胶质细胞是大脑中的重要免疫细胞,担当了清洁重任

今天我们来讲一讲,小胶质细胞出了问题,该怎么维修呢斯坦福大学的Tony Wyss-Coray博士和他的团队在顶级期刊《自然》上发表了重磅研究成果,他们成功找到了调控小胶质细胞“清洁”能力的蛋白CD22,抑制CD22可以恢复衰老小鼠小胶质细胞的清理功能,减少阿尔茨海默病小鼠和帕金森病小鼠大脑中的“垃圾”蛋白,改善小鼠的认知[1]


Tony Wyss-Coray博士


小胶质细胞这家垃圾站,存在时间很长,在几乎全部的生命周期里都发挥着无可取代的重要作用[2,3]。在大脑的发育过程中,如果神经元连接或者蛋白质出现了错误,就需要小胶质细胞来把它们清理掉[4,5]在神经退行性疾病和其他衰老有关的疾病中,小胶质细胞的正常清理功能被严重干扰,好好工作的蛋白平白无故被“吃掉”,该清理的错误蛋白却不清理,大量的髓磷脂碎片和蛋白质聚积,愁坏了一波又一波的科研人员。在小胶质细胞的漫长工作生涯中,各种基因的转录水平也随着年龄不断发生变化[6,7],但是这些基因各自的职责范围还没人仔细研究过。Wyss-Coray博士决定从细节入手,一个基因一个基因地研究。

Wyss-Coray博士挑了大概3000个编码蛋白质的基因,把它们挨个敲除,发现敲除CD22蛋白的基因可以显著促进小鼠小胶质细胞的吞噬作用进一步的实验表明,衰老小鼠小胶质细胞表面的CD22表达量是年轻小鼠的3!是个妥妥的衰老相关表型。表达CD22的小胶质细胞在年轻的大脑里几乎没有,但是在老年大脑中那就是满天繁星(见图)。


绿色:小胶质细胞;红色:CD22红绿箭头为表达了CD22的小胶质细胞


把小胶质细胞和CD22分别用荧光标记之后,研究人员还发现,在小鼠的中枢神经系统中,似乎只有小胶质细胞表达CD22这就好办多了,抑制CD22,也不怕对别的细胞产生什么影响研究人员给小鼠的大脑注射了CD22抗体和免疫球蛋白(IgG,评估它们的对小胶质细胞清除能力的影响。48小时后,与IgG相比,CD22抗体治疗显著增加了衰老小鼠小胶质细胞的吞噬能力,并且不会对年轻小鼠的中枢神经系统造成显著影响。敲除CD22基因可以起到同样的效果。在阿尔茨海默病模型小鼠和帕金森病模型小鼠中,CD22抗体的加入同样可以促进小胶质细胞的吞噬作用,不论是β淀粉样蛋白还是α突触核蛋白纤维,数量都明显减少,这二者分别是阿尔茨海默病和帕金森病的典型特征。


CD22抗体治疗(绿色)使β淀粉样蛋白显著减少


同时,阻断CD22还可以能够“挽留”小胶质细胞的青春,帮助其维持稳态。给小鼠的大脑连续注射CD22抗体一个月,小胶质细胞的基因表达状况明显要比那些注射IgG或是未处理的对照组小鼠更“年轻化”,与海马体损伤有关的趋化因子表达量更少海马体受到了保护,时间就会对小鼠异常温柔了,即使年华老去,记忆力、学习能力都会好过未经CD22抗体治疗的小鼠

总结起来就是,CD22是小胶质细胞吞噬作用的负调控因子,随着衰老而表达上调,抑制小胶质细胞的吞噬作用,导致“垃圾站”停工歇业,影响大脑正常功能。抑制CD22可以延缓衰老相关的功能减退和神经退行性疾病但是,CD22并不是个完全反面角色。小鼠出生7天后,CD22就会在小胶质细胞中出现,防止小胶质细胞胡乱“开炮”,把那些没有发育完全的神经元也清理掉。但是,在衰老过程中,这种保护机制被错误地激活,反倒让髓磷脂碎片和“垃圾”蛋白占领了“高地”。

参考文献:

[1] John V. P, Michael S. H, Benjamin A. H, et al. CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis in ageing brains.[J]. Nature, 2019.DOI:10.1038/s41586-019-1088-4

[2] Fuger P, Hefendehl J K, Veeraraghavalu K, et al. Microglia turnover with aging and in an Alzheimer's model via long-term in vivo single-cell imaging[J]. Nature Neuroscience, 2017, 20(10): 1371-1376.DOI:10.1038/nn.4631

[3] Reu P, Khosravi A, Bernard S, et al. The Lifespan and Turnover of Microglia in the Human Brain[J]. Cell Reports, 2017, 20(4): 779-784.DOI:10.1016/j.celrep.2017.07.004

[4] Hong S, Bejaglasser V F, Nfonoyim B M, et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models[J]. Science, 2016, 352(6286): 712-716.DOI:10.1126/science.aad8373

[5] Lui H, Zhang J, Makinson S R, et al. Progranulin deficiency promotes circuit-specific synaptic pruning by microglia via complement activation[J]. Cell, 2016, 165(4): 921-935.DOI:10.1016/j.cell.2016.04.001

[6] Hickman S E, Kingery N D, Ohsumi T K, et al. The microglial sensome revealed by direct RNA sequencing[J]. Nature Neuroscience, 2013, 16(12): 1896-1905.DOI:10.1038/nn.3554

[7] Grabert K, Michoel T, Karavolos M H, et al. Microglial brain region?dependent diversity and selective regional sensitivities to aging[J]. Nature Neuroscience, 2016, 19(3): 504-516.DOI:10.1038/nn.4222


(文章转自公众号奇点网)


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